Bệnh lơ xê mi cấp ᵭã được ghi nhận lần tiên phong từ năm 1827 khi Velpeau thȏng tin bệnh nhȃn tiên phong. Đến năm 1845, Bennett ᵭã đặt tên cho bệnh lơ xê mi cấp là leucocythemia ( tӑꞑg bạch cầu ). Sau đό, Virchovv gọi bệnh này là bệnh white blood ( máu trắng ). 1. ĐẠI CƯƠNG. Lơ xê mi cấp là một nhóm bệnh máu ác tính. Đặc trưng của bệnh là sự tăng sinh một loại tế bào non – ác tính (tế bào blast), nguồn gốc tại tuỷ xương. vjgwI9. Đại cương Lơ xê mi kinh dòng lympho Chronic Lymphocytic Leukemia – CLL là bệnh lý tăng sinh lympho ác tính đặc trưng bởi sự tích lũy các tế bào lympho trưởng thành, kích thước nhỏ trong máu ngoại vi, tủy xương và hạch. Theo xếp loại của Tổ chức Y tế thế giới năm 2008, tế bào bệnh lý trong lơ xê mi kinh dòng lympho luôn luôn là tế bào dòng lympho B. Trong khi đó, thể bệnh lơ xê mi kinh dòng lympho T trước đây được xếp là lơ xê mi tế bào tiền lympho T. Bệnh gặp nhiều hơn ở châu Âu và Mỹ, ít gặp ở châu Á. Lơ xê mi kinh dòng lympho chiếm khoảng 0,8% trong tổng số các bệnh ung thư nói chung. Năm 2019, tại Mỹ có trường hợp được chẩn đoán mắc mới, khoảng trường hợp tử vong do bệnh. Tỷ lệ mắc lơ xê mi kinh dòng lympho trung bình tại Mỹ là 2,7/ người, tỷ lệ này dao động từ Chẩn đoán Chẩn đoán xác định Lâm sàng Khoảng 20% người bệnh không có triệu chứng gì tại thời điểm chẩn đoán, mà thường được phát hiện tình cờ bởi sự tăng tế bào lympho trong máu ngoại vi không giải thích được. Một số trường hợp khác chỉ có dấu hiệu mệt mỏi hoặc hạn chế hoạt động thể lực. Ở giai đoạn muộn, người bệnh có thể sụt cân, nhiễm trùng tái diễn, xuất huyết do giảm tiểu cầu và thiếu máu. Trên 80% số người bệnh có hạch to, phần lớn ở vùng cổ, thượng đòn và nách. Kích thước hạch rất đa dạng, có thể từ một hạch rất nhỏ cho đến nhiều hạch lớn. Các hạch không đau, không dính với nhau, mật độ chắc. Một tỷ lệ khá lớn người bệnh có hạch ổ bụng có thể phát hiện được trên siêu âm hay khi chụp cắt lớp vi tính. Lách to xuất hiện ở 50% số người bệnh, lách to mức độ nhẹ đến vừa. Đôi khi lách to có thể gây cường lách biểu hiện thiếu máu và giảm tiểu cầu. Gan to ít gặp hơn, một số trường hợp dẫn đến suy giảm chức năng gan. Thâm nhiễm ngoài hạch là triệu chứng ít gặp, một số trường hợp có biểu hiện viêm mũi mạn tính do hiện tượng thâm nhiễm của các tế bào lơ xê mi kinh dòng lympho. Thường có thiếu máu, nhưng xuất hiện muộn hơn và nặng dần nên người bệnh ít để ý. Xuất huyết do giảm số lượng tiểu cầu. Nhiễm trùng do suy giảm miễn dịch, giảm bạch cầu hạt trung tính. Người bệnh dễ bị nhiễm các loại virus, nấm tái diễn. Nhìn chung, các triệu chứng lâm sàng tiến triển từ từ trong một thời gian dài, rất mờ nhạt, người bệnh ít để ý tới. Cận lâm sàng Máu ngoại vi Tăng số lượng tuyệt đối tế bào lympho trên 5G/L, tuy nhiên hầu hết tăng trên 10G/L, một số người bệnh tăng cao trên 100G/L. Về hình thái, những tế bào này giống như lympho trưởng thành trong máu ngoại vi, ngoài ra có thể có một số tế bào lympho kích thước lớn dạng tiền lympho nhưng không vượt quá 55% tổng số tế bào lympho. Nồng độ hemoglobin giảm, càng về sau thể hiện càng rõ; hồng cầu bình sắc, kích thước bình thường. Số lượng tiểu cầu lúc đầu có thể bình thường, về sau giảm dần. Bạch cầu hạt giảm nặng. Tủy xương Dòng lympho chiếm trên 30% các tế bào có nhân trong tủy xương. Hình ảnh các tế bào lympho xâm lấn một phần hoặc toàn bộ tổ chức tủy sinh máu. Ở giai đoạn muộn thường thấy kiểu xâm lấn lan tỏa. Hạch Tổ chức hạch bị phá hủy bởi các tế bào xâm lấn, đó là các tế bào lympho nhỏ hình dạng giống như trong máu ngoại vi. Cấu trúc mô bệnh học tương tự như u lympho tế bào nhỏ độ ác tính thấp. Xét nghiệm miễn dịch Các tế bào lơ xê mi kinh dòng lympho thường dương tính mạnh với CD5, CD19, CD23; dương tính yếu với CD20, CD79b, immunoglobulin bề mặt và một trong hai loại chuỗi nhẹ kappa hoặc lambda; âm tính với CD10, CD103. Nghiệm pháp Coombs trực tiếp dương tính ở những người bệnh có biểu hiện hoặc tiềm ẩn nguy cơ tan máu tự miễn. Có thể giảm nồng độ các globulin miễn dịch và suy giảm chức năng của tế bào T trong giai đoạn bệnh tiến triển. Điện di protein huyết thanh có thể gặp hình ảnh globulin miễn dịch đơn dòng khoảng 5% người bệnh. Một số bất thường di truyền tế bào trong lơ xê mi kinh dòng lympho Nhóm tiên lượng tốt del 13q; đột biến gen Rb, Mir-15a, Mir-16-1. Nhóm tiên lượng xấu trisomy 12q, del 11q, del 17p, del 6q; đột biến gen P53, ATM, MDM2. Xét nghiệm sinh học phân tử giải trình tự nhiều gen.. Tiêu chuẩn chẩn đoán Chẩn đoán xác định Theo tiêu chuẩn cập nhật 2008 của Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ, chẩn đoán xác định CLL đòi hỏi đồng thời 2 tiêu chuẩn sau Số lượng tế bào lympho B trưởng thành, kích thước nhỏ trong máu ngoại vi tăng trên 5G/L, tỷ lệ prolymphocyte ≤55%. Chứng minh được tính chất đơn dòng của lympho B trong máu ngoại vi bằng kỹ thuật flow cytometry dương tính mạnh với CD5, CD19, CD23; dương tính yếu với CD20, CD79b, immunoglobulin bề mặt và kappa hoặc lambda. Chẩn đoán phân biệt U lympho tế bào nhỏ Hạch to nhiều, lách to, tế bào lympho máu ngoại vi Tăng sinh lympho B đơn dòng Tăng sinh lympho B máu ngoại vi nhưng Lơ xê mi tế bào tiền lympho B Tỷ lệ tế bào tiền lympho B >55% ở máu ngoại vi và tủy xương, hình thái tế bào lớn hơn, non hơn, có thể có hạt nhân. Lơ xê mi tế bào tóc Có tế bào “tóc” ở máu ngoại vi, CD5 âm tính, bạch cầu mono thường giảm. U lympho tế bào lympho-plasmo Tế bào lympho máu ngoại vi có thể bình thường hoặc tăng ít, sinh thiết hạch thấy tế bào lympho-plasmo, CD5 và CD23 âm tính. Chẩn đoán giai đoạn Hiện nay có 2 hệ thống được sử dụng rộng rãi trên thế giới Bảng 1. Giai đoạn theo Rai 1975 Nguy cơ Giai đoạn Triệu chứng Thấp 0 Tăng tế bào lympho Trung bình 1 Tăng tế bào lympho và hạch to 2 Tăng tế bào lympho và gan/lách to kèm theo hạch to hoặc không Cao 3 Tăng tế bào lympho và Hb 4 Tăng tế bào lympho và tiểu cầu Bảng 2. Giai đoạn theo Binet 1981 Giai đoạn Triệu chứng A Hb ≥10g/dL, tiểu cầu ≥100G/L, B Hb ≥10g/dL, tiểu cầu ≥100G/L, ≥3 nhóm hạch to C Hb Điều trị Điều trị đặc hiệu Với những người bệnh giai đoạn sớm, bệnh ổn định Binet A, B và Rai 0, I, II không có biểu hiện tiến triển của bệnh thì không cần thiết phải điều trị ngay, theo dõi các dấu hiệu lâm sàng và xét nghiệm 3 tháng 1 lần. Chỉ định điều trị hóa chất với những người bệnh giai đoạn Binet A, B và Rai 0, I, II có dấu hiệu bệnh tiến triển; Binet C và Rai III, IV. Biểu hiện tiến triển của bệnh gồm triệu chứng B, thiếu máu và giảm tiểu cầu do xâm lấn tủy xương, gan lách hạch to nhiều, thời gian tăng gấp đôi số lượng tế bào lympho dưới 6 tháng với người bệnh có số lượng tế bào lympho >30G/L, tan máu và giảm tiểu cầu miễn dịch đáp ứng kém với corticoid. Phác đồ cho người bệnh dưới 70 tuổi, chức năng tim gan thận bình thường Phác đồ FR Fludarabine – rituximab Fludarabine 25mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1, 2, 3, 4, 5. Rituximab 375mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1. Chu kỳ 28 ngày Phác đồ FCR Fludarabine – Cyclophosphamide – rituximab Fludarabine 25mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1, 2, 3. Cyclophosphamide 250mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1, 2, 3. Rituximab 375mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1. Chu kỳ 28 ngày Lưu ý Các phác đồ trên có thể dùng tối đa đến 6 đợt tùy theo đáp ứng của từng người bệnh. Khoảng cách giữa 2 đợt điều trị thường là 28 ngày. Phác đồ PCR Pentostatin٭ – cyclophosphamide – rituximab. Chu kỳ 21 ngày Rituximab 375mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1. Cyclophosphamide 600mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1 Pentostatin٭ 4mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1. Phác đồ BR Bendamustine – rituximab. Chu kỳ 28 ngày Chu kỳ 1 Rituximab 375mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1 Bendamustine 70mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1, 2. Từ chu kỳ 2-6 Rituximab 500mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1 Bendamustine 70mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1, 2. Chlorambucil 40mg/m 2 da, uống ngày 1, chu kỳ 28 ngày. Tối đa 12 chu kỳ. Hoặc 0,3mg/kg, uống ngày 1-5, chu kỳ 28 ngày. Hoặc 0,1mg/kg, uống hằng ngày, chu kỳ 28 ngày cho đến khi bệnh tiến triển. Chlorambucil – obinutuzumab Chu kỳ 1 Ngày 1 Obinutuzumab 100mg, truyền tĩnh mạch kết hợp với chlorambucil 0,5mg/kg, uống. Ngày 2 Obinutuzumab 900mg, truyền tĩnh mạch Ngày 8 Obinutuzumab truyền tĩnh mạch Ngày 15 Obinutuzumab truyền tĩnh mạch, kết hợp chlorambucil 0,5mg/kg, uống. Từ chu kỳ 2-6 Ngày 1 Obinutuzumab truyền tĩnh mạch, kết hợp chlorambucil 0,5mg/kg, uống. Ngày 15 Chlorambucil 0,5mg/kg, uống. Alemtuzumab٭ Ngày 1 Alemtuzumab٭ 3mg, truyền tĩnh mạch trong 2 giờ Ngày 2 Alemtuzumab٭ 10mg, truyền tĩnh mạch trong 2 giờ Ngày 3 hoặc 5 Alemtuzumab٭ 30mg, truyền tĩnh mạch trong 2 giờ. Duy trì truyền hàng tuần thứ 2/ thứ 4/ thứ 6, tối đa 12 tuần. Ofatumumab٭. Chu kỳ 28 ngày Chu kỳ 1 Ofatumumab٭ 300mg, truyền tĩnh mạch ngày 1 Ofatumumab٭ truyền tĩnh mạch ngày 8 Từ chu kỳ 2 Ofatumumab٭ truyền tĩnh mạch ngày 8. Điều trị đến lúc bệnh đáp ứng hoặc tối đa 12 chu kỳ Ibrutinib Ibrutinib 420mg, uống hằng ngày cho đến khi độc tính không chấp nhận được hoặc bệnh tiến triển. Idelalisip Idelalisip 150mg, ngày uống 2 lần. Duvelisib٭ Duvelisib٭ 25mg, ngày uống 2 lần Lenalidimide ± rituximab. Chu kỳ 21 ngày Lenalidimide 10mg, uống hàng ngày Aspirin 81mg, uống hàng ngày Rituximab 375mg/m2, truyền tĩnh mạch hàng tuần chu kỳ 1, 2, sau đó hàng tháng từ chu kỳ 3-12. Venetoclax٭ Venetoclax٭ liều khởi đầu 20mg, uống hàng ngày, chỉnh liều hàng tuần lên 50mg, 100mg, 200mg, liều tối da 400mg. Uống đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không chấp nhận được. Venetoclax٭ kết hợp obinutuzumab Chu kỳ 1 Ngày 1 Obinutuzumab 100mg, truyền tĩnh mạch Ngày 2 Obinutuzumab 900mg, truyền tĩnh mạch Ngày 8, 15 Obinutuzumab truyền tĩnh mạch Ngày 22 venetoclax٭, uống, chỉnh liều hàng tuần khởi đầu từ 20mg đến 400mg trong 5 tuần hết chu kỳ 2. Chu kỳ 2 Ngày 1 Obinutuzumab truyền tĩnh mạch Chu kỳ 3-6 Ngày 1 Obinutuzumab truyền tĩnh mạch Ngày 1-28 Venetoclax٭ 400mg uống hàng ngày Chu kỳ 7-12 Ngày 1-28 Venetoclax٭ 400mg uống hàng ngày Điều trị duy trì có thể điều trị duy trì bằng thuốc chlorambucil uống 2mg/ngày. Phác đồ cho người bệnh trên 70 tuổi Phác đồ ibrutinib 420mg, uống hàng ngày cho đến khi bệnh tiến triển. Phác đồ chlorambucil 2-4mg uống hàng ngày. Phác đồ fludarabine 25mg/ngày + cyclophosphamide 250mg/ngày x 3 ngày. Phác đồ bendamustine 70-90mg/m2 da x 2 ngày. Phác đồ alemtuzumab٭ 30mg, truyền tĩnh mạch, 3 lần/tuần hoặc hàng ngày. Tối đa 12 tuần. Bệnh đáp ứng có thể chuyển sang uống duy trì chlorambucil 2mg/ngày. Điều trị biến chứng Tan máu tự miễn và giảm tiểu cầu miễn dịch do xuất hiện tự kháng thể Methylprednisolone 2-4mg/kg cân nặng/ngày, giảm dần liều và dừng khi người bệnh không còn biểu hiện tan máu và giảm tiểu cầu miễn dịch. Rituximab, truyền tĩnh mạch 375mg/m2 da /tuần x 4 tuần. Cắt lách nếu điều trị nội khoa không đáp ứng. Điều trị nhiễm trùng do suy giảm miễn dịch Kháng sinh, chống nấm, kháng virus. Có thể dự phòng bằng truyền globulin miễn dịch. Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị theo international workshop on chronic lymphocytic leukemia – 2008 Đáp ứng hoàn toàn Số lượng lymphocyte máu ngoại vi Không còn hạch to kích thước >1,5cm. Không còn gan lách to. Không có triệu chứng B. Bạch cầu trung tính >1,5G/L; Hb >110G/L; Tiểu cầu >100G/L. Số lượng tế bào tủy trong giới hạn bình thường, dòng lympho giảm Đáp ứng một phần Số lượng lymphocyte máu ngoại vi giảm >50% so với trước điều trị. Kích thước hạch giảm >50% so với trước điều trị. Kích thước gan lách giảm >50% so với trước điều trị. Bạch cầu trung tính >1,5G/L; tiểu cầu >100G/L hoặc tăng >50% so với trước. Huyết sắc tố >110G/L hoặc tăng >50% so với trước điều trị. Dòng lympho xâm lấn tủy xương giảm tối thiểu 50% so với trước điều trị. Tiên lượng Các yếu tố có giá trị tiên lượng trong lơ xê mi kinh dòng lympho Yếu tố tiên lượng tốt Yếu tố tiên lượng xấu Giai đoạn sớm theo Rai hoặc Binet Giai đoạn muộn theo Rai hoặc Binet Xâm lấn kiểu khe kẽ hoặc thành nốt của lympho B trong tủy xương. Xâm lấn kiểu lan tỏa của lympho B trong tủy xương. Thời gian tế bào lympho tăng gấp đôi >12 tháng. Thời gian tế bào lympho tăng gấp đôi CD38 âm tính CD38 dương tính Yếu tố tiên lượng tốt Yếu tố tiên lượng xấu Đột biến các gen chuỗi nặng immunoglobulin Không có đột biến các gen chuỗi nặng immunoglobulin ZAP-70 âm tính ZAP-70 dương tính Del 13q14 Del 11q23 Del 17p hoặc đột biến P53 Tăng TNF-α, β2 microglobulin, LDH Theo dõi sau điều trị Với những người bệnh giai đoạn sớm, bệnh ổn định Binet A, B và Rai 0, I, II không có biểu hiện tiến triển của bệnh thì không cần thiết phải điều trị ngay, theo dõi các dấu hiệu lâm sàng và xét nghiệm 3 tháng 1 lần. Bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn theo dõi định kỳ 3 tháng/ lần trong 1 năm, sau đó 6 tháng trong các năm tiếp theo. Bệnh nhân đáp ứng một phần điều trị duy trì chlorambucil theo dõi và cấp thuốc định kỳ hàng tháng. Tài liệu tham khảo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh lý huyết học.2017. Bộ Y tế. Nhà xuất bản Y học. Nguyễn Bá Đức 2010. Hướng dẫn thực hành chẩn đoán điều trị ung thư, Nhà xuất bản Y học. Nguyễn Bá Đức, Trần Văn Thuấn, Nguyễn Tuyết Mai 2010. Điều trị nội khoa bệnh ung thư. Nhà xuất bản Y học. Nguyễn Chấn Hùng 2004. Ung bướu học nội khoa. Nhà xuất bản Y học. Mai Trọng Khoa 2014. Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh ung bướu. Nhà xuất bản Y học, 2014. Trần Văn Thuấn, Lê Văn Quảng, Nguyễn Tiến Quang 2019. Hướng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh ung thư thường gặp. Nhà xuất bản Y học Bùi Diệu và cs 2016. Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị các bệnh ung thư thường gặp. Nhà xuất bản Y học. Mai Trọng Khoa 2015. Hóa chất trong điều trị một số bệnh ung thư. Nhà xuất bản Y học, 2015 Hallek M, Cheson BD, Catovsky D et al. 2008, “Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute Working Group 1996 guidelines”. Blood; 111 5446-5456. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G et al. 2010, “Addition of rituximab to fludarabine and Cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukemia a randomised, open-label, phase III trial”. Lancet; 376 1164-1174. National Comprehensive Cancer Network 2019. Chronic lymphocytic leukemia/ small lymphocytic lymphoma, version NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology. Robak T, Dmoszynska A, Solal-Celigny P, et al 2010. “Rituximab plus fludarabine and Cyclophosphamide prolongs progression-free survival compared with fludarabine and Cyclophosphamide alone in previously treated chronic lymphocytic leukemia”. J Clin Oncol; 28 1756-1765. Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A, et al 2009. “Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia”. J Clin Oncol; 27 4378-4384. LƠ XÊ MI CẤP1. ĐẠI CƯƠNGLơ xê mi LXM cấp là một nhóm bệnh máu ác tính. Đặc trưng của bệnh là sự tăng sinh một loại tế bào non chưa biệt hoá hoặc biệt hoá rất ít tế bào blast, nguồn gốc tại tuỷ xương. Sự tăng sinh và tích luỹ các tế bào ác tính sẽ dẫn đến hai hậu quả 1 Sinh máu bình thường bị giảm sút gây nên tình trạng suy tuỷ xương dẫn đến thiếu máu, nhiễm trùng và chảy máu; 2 Các tế bào ác tính lan tràn ra máu, thâm ngấm vào các cơ quan làm tăng thể tích các cơ quan như gan, lách, hạch to, phì đại lợi, đau xương. Chia nhóm thành 1 LXM tủy cấp acute myelogenous leukemia - AML; trong đó bao gồm 2 LXM cấp thể tiền tủy bào acute promyelocytic leukemia - APL; 3 LXM lympho cấp acute lymphoblastic leukemia - ALL. Theo GLOBOCAN 2018, bệnh lơ xê mi đứng thứ 7 về tỷ lệ mới mắc và đứng thứ 5 về tỷ lệ tử vong. Năm 2018 ở Việt Nam có ca mới mắc và ca tử ảnh minh họa2. CHẨN Chẩn đoán xác Lâm sàngTùy theo từng bệnh nhân và từng thể bệnh có thể gặp 1 triệu chứng, một số hay đầy đủ các biểu hiện lâm sàng sauHội chứng thiếu máu xảy ra nhanh, nặng dần với các biểu hiện da xanh, mệt mỏi, hoa mắt chóng mặt, nhịp tim nhanh. Mức độ thiếu máu thường không cân xứng với tình trạng xuất huyết do cơ chế chủ yếu gây thiếu máu ở đây là giảm tổng hợp hồng cầu trong tủy chứng xuất huyết xuất huyết tự nhiên, hay gặp ở da và niêm mạc chấm, nốt, đám, mảng xuất huyết, chảy máu mũi, chảy máu chân răng… có thể ở các tạng xuất huyết đường tiêu hoá, tiết niệu, sinh dục, não - màng não....Hội chứng nhiễm trùng sốt, viêm loét miệng họng, viêm phổi, nhiễm trùng chứng thâm nhiễm gan to, lách to, hạch to, phì đại lợi, thâm nhiễm da, đau xương, thâm nhiễm thần kinh trung ương với các dấu hiệu thần kinh khu trú...Biểu hiện toàn thân mệt mỏi gày sút, chán ăn, thể trạng suy sụp Cận lâm sànga. Máu ngoại viXét nghiệm tổng phân tích tế bào máu ngoại vi thường có các biểu hiện sau thiếu máu bình sắc, hồng cầu kích thước bình thường, hồng cầu lưới giảm; số lượng bạch cầu thường tăng, nhưng có thể bình thường hoặc giảm; công thức bạch cầu thường thấy giảm các tế bào máu trưởng thành và gặp một tỷ lệ tế bào non - ác tính tế bào blast, số lượng tiểu cầu thường Tủy xươngTuỷ đồ xét nghiệm tế bào tủy xương là xét nghiệm quyết định chẩn đoán. Hình ảnh thường gặp là tăng cao một loại tế bào non ác tính có hình thái khá đồng tiêu chuẩn chẩn đoán năm 1986 của FAB, các tế bào non ác tính phải chiếm tỷ lệ ≥30% các tế bào có nhân trong tủy thì chẩn đoán xác định LXM cấp. Năm 2001, Tổ chức Y tế thế giới đã đưa ra tiêu chuẩn mới để chẩn đoán xác định LXM cấp với quy định tỷ lệ tế bào non ác tính ≥20% các tế bào có nhân trong tủy xương hoặc máu ngoại lượng tế bào tuỷ thường tăng có thể bình thường, ít khi giảm, các dòng hồng cầu, bạch cầu hạt và mẫu tiểu cầu bị lấn át bởi tế bào non ác thiết tuỷ xương xét nghiệm mô bệnh học tủy xương được chỉ định trong trường hợp chọc hút tuỷ không chẩn đoán xác định được do tủy nghèo tế hoá học tế bào các tiêu bản tủy cho phép chẩn đoán thể bệnh LXM cấp. Bốn phương pháp nhuộm hóa học tế bào hiện đang được sử dụng periodic acid-Schiff PAS, sudan đen, peroxidase và esterase đặc hiệu và không đặc hiệu. Xét nghiệm miễn dịch phát hiện dấu ấn của tế bào non - ác tínhSử dụng kháng thể đơn dòng để phát hiện những dấu ấn trên bề mặt tế bào hoặc trong bào tương. Các dấu ấn này được gọi tên là các CD cluster of differentiation - cụm biệt hóa. Dấu ấn miễn dịch tế bào thay đổi tùy theo độ biệt hóa và dòng tế bào, do đó được sử dụng để phân biệt tế bào blast thuộc các dòng khác Xét nghiệm di truyền tế bào phát hiện bất thường nhiễm sắc thể và genTrong LXM cấp gặp khá nhiều dạng bất thường nhiễm sắc thể NST và gen, trong đó có những đột biến NST và gen khá đặc trưng, có ý nghĩa trong chẩn đoán thể bệnh, lựa chọn điều trị và tiên lượng bệnh. Ví dụ NST Philadelphia và/hoặc gen bcr-abl trong LXM lympho cấp, chuyển đoạn t15;17 và/hoặc gen PML/RARα trong LXM cấp thể tiền tủy số đột biến NST và gen thường gặp và có ý nghĩa tiên lượng được mô tả dưới đâyĐột biến NST trong LXM tủy cấp+ Tiên lượng tốt t8;21, t15;17, hoặc inv16;+ Tiên lượng trung bình công thức NST bình thường, +8, -Y,+6; Tiên lượng xấu -7, -5, tổn thương đồng thời nhiều NST ≥3NST. Đột biến gen trong LXM tủy cấpMột số đột biến gen gặp trong tế bào non ác tính tương đối đặc hiệu trong chẩn đoán cũng như có giá trị tiên lượng bệnh. Các đột biến thường gặp bao gồmĐột biến gen FLT3 FLT3-ITD có tiên lượng xấu;Đột biến gen CEBPA đi kèm thời gian lui bệnh và thời gian sống thêm dài hơn. Đột biến gen NPM đi kèm với đáp ứng điều trị tốt biến gen MLL MLL-PTD có tỷ lệ đáp ứng điều trị tốt hơn. Xét nghiệm sinh học phân tử giải trình tự nhiều Chẩn đoán xác địnhChẩn đoán xác định LXM cấp trên đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm, cụ thể làDựa vào triệu chứng lâm sàng điển hình của vào triệu chứng cận lâm sàng xét nghiệm tuỷ đồ hoặc máu ngoại vi thấy tế bào blast ≥20% tế bào có đoán thể bệnh LXM cấp dựa vào các bảng phân loại của WHO và Chẩn đoán phân biệtPhản ứng giả lơ xê mi người bệnh có biểu hiện nhiễm trùng nặng, số lượng bạch cầu tăng vừa phải thường dưới 50 G/L, có hiện tượng non hóa của tế bào bạch cầu dòng hạt tỷ lệ tế bào non tương đối thấp, thường khoảng từ 5% đến dưới 20%, không có sự tăng sinh ác tính dòng bạch cầu trong tuỷ xương. Khi hết nhiễm trùng, số lượng bạch cầu dần trở về bình chứng rối loạn sinh tủy MDS đây là một nhóm bệnh lý tiền LXM. Đa số bệnh lý MDS sẽ tiến triển thành LXM khi cũng cần phân biệt LXM cấp với một số bệnh máu khác như tan máu, giảm tiểu cầu, suy tủy, u lympho ác ĐIỀU TRỊ LƠ XÊ MI Mục đích điều trịTiêu diệt tế bào ác tính để đạt được lui bệnh hoàn tái Nguyên tắc điều trịDùng phác đồ đa hoá trị trị làm nhiều đợt tấn công, củng cố, duy hợp điều trị đặc hiệu với điều trị hỗ điều kiện có thể phối hợp hoá trị liệu với điều trị nhắm đích và ghép tế bào gốc tạo trị tuỳ theo nhóm nguy Điều trị cụ Điều trị LXM tủy cấp AML trừ thể tiền tủy bào APLPhác đồ hóa trị liệu tiêu chuẩn bao gồm trong LXM cấp người lớn điều trị tấn công điều trị cảm ứng bằng phác đồ “3+7”, củng cố bằng cytarabine liều cao HIDAC 4 đợt. Cụ thể như sauPhác đồ"3+7"Daunorubicin 60mg/m2/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 1-3;Cytarabine 100-200mg/m2/ngày, truyền tĩnh mạch ngày bệnh nhân có đột biến FLT3, phác đồ 3+7 phối hợp với uống midostaurin 50mg x 2 lần/ngày từ ngày thứ 8 đến ngày thứ đồ cytarabine liều cao Cytarabine giờ x 2 lần/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 1, 3, bệnh nhân có đột biến FLT3, phác đồ cytarabine liều cao phối hợp với uống midostaurin 50mg x 2 lần/ngày từ ngày thứ 8 đến ngày thứ 21 x 4 chu bệnh nhân có đột biến FLT3 đạt đáp ứng hoàn toàn sau phác đồ cytarabine liều cao sẽ được chỉ định duy trì với midostaurin 50mg x 2 lần/ngày trong 12 chu kỳ mỗi chu kỳ 28 ngày.LXM tủy cấp tiên lượng tốt chẳng hạn có đột biến t8;21 hoặc inv16 đáp ứng tốt với hóa trị liệu củng cố theo phác đồ HIDAC 4 đợt. Chỉ nên cân nhắc ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài nếu tái phát. Trong khi đó các thể LXM tủy cấp có tiên lượng xấu ít khi đáp ứng tốt với hóa trị liệu vì thế nên ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài sau lui bệnh hoàn toàn lần 1.Với LXM tủy cấp tái phát hoặc kháng thuốc, có thể sử dụng các phác đồ hóa trị liệu liều cao như phác đồ FLAG, FLAG-IDA... hoặc các phương pháp điều trị phác đồ FLAG-IDA được mô tả dưới đồ FLAG-IDAFludarabin 25-30mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày truyền tĩnh mạch ngày 300mg/ngày tiêm dưới da từ ngày 6 đến khi phục hồi bạch cầu đoạn trung tính trên 1,5 G/ 10mg/m2/ngày đường tĩnh mạch ngày Điều trị LXM cấp thể tiền tủy bào APLPhác đồ điều trị thường phối hợp ATRA all trans retinoic acid và hóa trị liệu, cụ thể là ATRA 45mg/m2 và hóa trị liệu bao gồm các đợt tấn công, củng cố và duy trìPhác đồ tấn công CALGB9710ATRA 45mg/m2/ngày đến khi lui bệnh hoàn toàn tối đa 90 ngày.Daunorubicin 50mg/m2 da/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 200mg/m2 da/ngày, truyền tĩnh mạch ngày trị củng cố 2đợtATRA 45mg/m2/ngày đường uống ngày 1-7.Daunorubicin 50mg/m2 da/ngày, truyền tĩnh mạch ngày trị duy trì ATRA 45mg/m2 hàng ngày trong 15 ngày mỗi 3 tháng, 6- MP 60mg/m2 1 lần hàng ngày và methotrexate 20mg/m2 1 lần hàng tuần trong 2 với LXM cấp tiền tủy bào tái phát, có thể lựa chọn điều trị bằng arsenic trioxide ATO với liều ATO 0,15mg/kg/ngày đến khi lui bệnh hoàn toàn trong tủy xương với số liều dùng tối đa là 60 liều. Điều trị củng cố bằng ATO với liều như trên trong 5 tuần với số liều dùng tối đa là 25 Điều trị LXM lympho cấp ALL ở người lớnDựa trên các tiêu chí lâm sàng, miễn dịch, bất thường tế bào di truyền, đáp ứng với điều trị tấn công mà chia làm 2 nhómNhóm nguy cơ tiêu chuẩn bao gồm các bệnh nhân độ tuổi dưới 35; có số lượng bạch cầu dưới 30 G/L đối với B-ALL hoặc số lượng bạch cầu dưới 100 G/L đối với T-ALL; không thâm nhiễm thần kinh trung ương hoặc tinh hoàn; nhạy với corticoid; đạt lui bệnh hoàn toàn thời điểm 4 tuần sau điều trị tấn công; không còn biểu hiện tồn dư tối thiểu của bệnh sau điều trị củng cố; có bất thường di truyền kiểu tăng bội nhiều 51-65, đột biến NOTCH1/ nguy cơ cao bao gồm các bệnh nhân có SLBC trên 30 G/L đối với B-ALL hoặc SLBC trên 100 G/L đối với T-ALL; thâm nhiễm thần kinh trung ương hoặc tinh hoàn; kém đáp ứng với corticoid; không đạt lui bệnh thời điểm 4 tuần sau điều trị tấn công; có các bất thường di truyền kiểu t4;11 và/hoặc MLL-AF4+ B- ALL, t9;22 và/hoặc BCR-ABL+, t1;19 và/hoặc E2A-PBX1+ B-ALL, đa tổn thương chọn phác đồ đa hóa trị liệu và liệu trình điều trị, bao gồm tấn công, củng cố, dự phòng thâm nhiễm hệ thần kinh trung ương, điều trị duy Phác đồ điều trị* Một số phác đồ điều trị LXM lympho cấpPhác đồ CALGB 8811 bao gồm điều trị tấn công, củng cố, duy trì, dự phòng thâm nhiễm thần kinh trung ương.Đợt I Điều trị tấn công 4 tuầnCyclophosphamide 800mg/m2 nếu bệnh nhân trên 60 tuổi đường tĩnh mạch; ngày 45mg/m2/ngày 30mg/m2/ngày nếu bệnh nhân trên 60 tuổi đường tĩnh mạch; ngày 2mg đường tĩnh mạch; ngày 1, 8, 15 và 60mg/m2/ngày đường uống; ngày 1-21 ngày 1-7 nếu bệnh nhân trên 60 tuổi.L-asparaginase U/m2 tiêm dưới da; ngày 5, 8, 11, 15, 18 và 22. Đợt II Tăng cường sớm 4 tuần/chu kỳ, tổng cộng 2 chu kỳMethotrexate 15mg tiêm tủy sống; ngày 1Cyclophosphamide đường tĩnh mạch; ngày 16-mercaptopurine 60mg/m2/ngày đường uống; ngày 1-14Cytarabine 75mg/m2/ngày tiêm dưới da; ngày 1-4 và 8-11Vincristine 2mg đường tĩnh mạch; ngày 15 và 22L-asparaginase tiêm dưới da; ngày 15, 18, 22 và 25Đợt III Dự phòng thâm nhiễm thần kinh trung ương và duy trì giữa kỳ 12 tuầnTia xạ não ngày 1-12Methotrexate 15mg tiêm tủy sống; ngày 1, 8, 15, 22 và 296-mercaptopurine 60mg/m2/ngày đường uống; ngày 1-70Methotrexate 20mg/m2 đường uống; ngày 36, 43, 50, 57 và 64 Đợt IV Tăng cường muộn 8 tuầnDaunorubicin 30mg/m2 đường tĩnh mạch; ngày 1, 8 và 15Vincristine 2mg đường tĩnh mạch; ngày 1, 8 và 15Dexamethasone 10mg/m2/ngày đường uống; ngày 1-14Cyclophosphamide đường tĩnh mạch; ngày 296-thioguanine 60mg/m2/ngày đường uống; ngày 29-42Cytarabine 75mg/m2/ngày tiêm dưới da; ngày 29-32 và V Duy trì kéo dài đến 24 tháng tính từ thời điểm chẩn đoánVincristine 2mg đường tĩnh mạch; ngày 1Prednisone 60mg/m2/ngày đường uống; ngày 1-5Methotrexate 20mg/m2 đường uống; ngày 1, 8, 15 và 226-mercaptopurine 80mg/m2/ngày đường uống; ngày 1-28; lặp lại mỗi 4 trị LXM lympho cấp có NST Ph + bằng thuốc nhắm đíchHiện nay, các thuốc ức chế hoạt tính tyrosine kinase như imatinib, dasatinib٭, được sử dụng điều trị LXM lympho cấp có NST Ph +.Các thuốc này thường được phối hợp với đa hóa trị liệu để tăng thêm hiệu quả điều trị. Có thể phối hợp imatinib liều 600mg/ngày đường uống hoặc dasatinib٭ liều 140mg/ngày đường uống với phác đồ hóa trị liệu liều cao phân liều Hyper-CVAD, hoặc ponatinib uống 45mg/ngày, điều trị đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không chấp nhận được.Hóa trị liệu liều cao phân liềuThường được sử dụng với LXM lympho cấp tái phát hoặc các thể đáp ứng kém với hoá trị liệu liều tiêu chuẩn mature B-ALL, Burkit leukemia. Nguyên tắc chung là sử dụng liệu trình điều trị quay vòng nhiều đợt, mỗi đợt ngắn ngày nhưng hoá chất sử dụng liều rất cao. Phác đồ thường dùng là Hyper-CVAD, bao gồm 8 đợt điều trị liều cao phân liều, không điều trị duy đồ Hyper - CVADPhác đồ Hyper - CVAD bao gồm 8 đợt điều trị, chia thành 2 liệu trình A và B, điều trị xen course ACyclophosphamide 300mg/m2, truyền tĩnh mạch trong 3 giờ, 12 giờ 1 lần, ngày 12mg tiêm tủy sống ngày 2Doxorubicin 50mg/m2 tiêm tĩnh mạch ngày 4Vincristine 2mg tiêm tĩnh mạch ngày thứ 4, 11Dexamethasone 40mg/ngày tiêm tĩnh mạch hoặc uống ngày 1-4 và 11-14Cytarabine 70mg tiêm tĩnh mạch ngày thứ 7Đợt course BMethotrexate truyền tĩnh mạch trong vòng 24 giờ ngày 1;Cytarabine truyền tĩnh mạch trong 2 giờ, 12 giờ một lần, ngày 2, Điều trị hỗ trợChống thiếu máu, xuất huyết bằng các chế phẩm máu khối hồng cầu, khối tiểu cầu.Chống nhiễm trùng Bệnh nhân được điều trị trong điều kiện vô trùng; dùng kháng sinh phổ rộng khi có nhiễm trùng imipenem, meropenem, cephalosporin thế hệ 3, 4, phối hợp vancomycin, aminosid, kháng sinh chống nấm, chống virus; dùng các yếu tố kích thích sinh máu như GM-CSF, tăng acid uric thuốc allopurinol, truyền dịch, tăng cường bài niệu, kiềm hoá nước tiểu. Gạn tách bạch cầu bằng máy tách thành phần máu tự động khi số lượng bạch cầu quá cao trên 100 G/L.Cân nhắc ghép tế bào gốc đồng loại với phác đồ điều kiện hóa thông thường, ghép tế bào gốc đồng loại điều kiện hóa tối thiểu kết hợp truyền tế bào lympho người cho để tận dụng hiệu ứng mảnh ghép chống ảnh minh họa 4. TIÊN LƯỢNGTùy thuộc vào dòng tế bào, mức độ biệt hóa và các đột biến gen kèm theo mà có tiên lượng và điều trị khác biến NST và gen trong Lơ xê mi cấp dòng tủy và ý nghĩa tiên lượngNguy cơ thấp Đột biến NST t8;21, t15;17, hoặc inv16 tương ứng với các đột biến gen AML1/ETO, PML/RAR gặp trong lơ xê mi cấp thể tiền tủy bào, gen CBFβ/MYH11. Đột biến gen MLL…Nguy cơ trung bình công thức NST bình thường, đột biến NST +8, -Y, +6;Nguy cơ cao Bất thường NST -7, -5, tổn thương đồng thời nhiều NST ≥3, hoặc đột biến gen FLT3FLT3-ITDĐột biến NST và gen trong lơ xê mi cấp dòng lympho và ý nghĩa tiên Philadelphia NST Ph-t9;22 và/hoặc gen bcr-abl mã hóa tổng hợp protein p190 có tiên lượng xấu, thời gian lui bệnh ngắn, hay tái phát. Tuy nhiên, tiên lượng này đã được cải thiện khi áp dụng phương pháp điều trị nhắm đích bằng thuốc ức chế hoạt tính tyrosine kynase imatinib, nilotinib, dasatinib٭.Bất thường NST t4;11, t1;19, t12;21, t11;19… hoặc tái tổ hợp gen MLL có tiên lượng THEO DÕI ĐÁP ỨNG ĐIỀU Tiêu chuẩn lui bệnh về huyết họcĐánh giá lui bệnh bằng xét nghiệm tủy đồ theo tiêu chuẩn của Viện Ung thư quốc gia Hoa Kỳ 1990Lui bệnh hoàn toàn người bệnh ổn định trên lâm sàng, số lượng bạch cầu trung tính >1,5 G/L, Hct >0,3 l/l, số lượng tiểu cầu >100 G/L, không còn tế bào blast ở máu ngoại vi, tỷ lệ tế bào blast trong tủy xương <5%, trên nền tủy sinh máu bình bệnh không hoàn toàn tỷ lệ tế bào blast ở tủy xương từ 5-20%.Không lui bệnh tỷ lệ tế bào blast ở tủy xương ≥20%. Đánh giá tồn dư tối thiểu của bệnh minimal residual disease - MRDTồn dư tối thiểu của bệnh là tình trạng còn tồn tại các tế bào blast dưới ngưỡng phát hiện được bằng xét nghiệm tế bào học máu ngoại vi và tủy xương sau khi điều trị LXM phát hiện tồn dư tối thiểu của bệnh cần xác định số lượng tế bào blast ác tính còn lại trên người bệnh sau điều trị là nhỏ hơn 1/104 tế bào bình thường <0,01% bằng kỹ thuật đếm tế bào dòng chảy đa màu multicolor flow cytometry hoặc kỹ thuật PCR định lượng RQ-PCR.TÀI LIỆU THAM KHẢO1. Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh lý huyết học. Bộ Y tế 2017. Nhà xuất bản Y Nguyễn Bá Đức2010. Hướng dẫn thực hành chẩn đoán điều trị ung thư, Nhà xuất bản Y học, Nguyễn Chấn Hùng 2004. Ung bướu học nội khoa. Nhà xuất bản Y Mai Trọng Khoa 2014. Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh ung bướu. Nhà xuất bản Y học, Trần Văn Thuấn, Lê Văn Quảng, Nguyễn Tiến Quang 2019. Hướng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh ung thư thường gặp. Nhà xuất bản Y Bùi Diệu và cs 2016. Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị các bệnh ung thư thường gặp. Nhà xuất bản Y học. Lơ-xê-mi cấp LXMc không phải là một bệnh đơn thuần mà là một nhóm bệnh đặc trưng bồi sự tăng sinh và tích lũy trong tủy xương và ở máu ngoại vi của những tế bào tạo máu chưa trưởng thành, ác tính non – ác tính. Những tế bào này sẽ dần dần thay thế và ức chế quá trình trưởng thành và phát triển của các dòng tế bào bình thường trong tủy xương. Bệnh LXMc đã được ghi nhận lần đầu tiên từ năm 1827 khi Velpeau thông báo bệnh nhân đầu tiên. Đến năm 1845, Bennett đã đặt tên cho bệnh LXMc là leucocythemia tăng bạch cầu. Sau đó, Virchovv gọi bệnh này là bệnh white blood máu trắng. Và cuối cùng chính ông đặt cho bệnh này một cái tên mà đến bây giờ vẫn đang được sử dụng, đó là leukemia tiếng Hy Lạp nghĩa là máu trắng. Năm 1887, phải nhờ có phát minh nhuộm tiêu bản máu của Ehrlich thì mới có thể phân biệt được những dạng khác nhau của dòng bạch cầu. Cụm từ LXMc acute leukemia đã được Ebstein sử dụng lần đầu tiên vào năm 1889 để mô tả tình trạng bệnh tiến triển cấp tính và không đáp ứng với những phương pháp điều trị hiện có vào thòi kỳ đó. Tới năm 1900 thì cốc cụm từ dòng tủy và dòng lympho đã bắt đầu được sử dụng để phân loại LXMc. Nguyên nhân Tỷ lệ mắc bệnh LXMc ở Việt Nam vẫn chưa được xác định. Theo các thông kê tại Bệnh viện Bạch Mai thì bệnh LXMc chiếm 21% các bệnh máu vào thời kỳ 1979- 1984. Thời kỳ 1997 – 1999, theo Trần Thị Minh Hương & cs, tại Viện Huyết học và Truyền máu, bệnh LXMc là bệnh gặp nhiều nhất trong số các bệnh về máu với tỷ lệ 38,5%, trong đó LXMc dòng lympho chiếm tỷ lệ 17,3%. Tại Mỹ, LXMc dòng tủy chiếm tỷ lệ khoảng 1,2% các bệnh ung thư. Tỷ lệ này tăng cùng với tuổi và tương đối ổn định từ những năm 1960. Theo Đỗ Trung Phấn và cs, đối với nhóm bệnh nhân LXMc dòng lympho, nam giới gặp nhiều hơn nữ giới với tỷ lệ chênh lệch khá rõ nét là 1,9/1, còn nhóm LXMc dòng tủy, tỷ lệ này là 1/1. vẫn theo nghiên cứu này, tuổi trung bình của nhóm LXMc dòng lympho là 30,98 trong đó 60,8% là dưới 30 tuổi, tuổi trung bình của các bệnh nhân LXMc dòng tủy là 44,3. Hiện nay, nguyên nhân gây bệnh LXMc vẫn chưa được xác định một cách chính xác. Yếu tố di truyền, thuốc, yếu tố môi trường, virus được đề cập đến như là những yếu tố nguy cơ gây bệnh. Yếu tố di truyền Yếu tố gia đình Có rất nhiều thông báo về tình trạng mắc bệnh LXMc ở các thành viên trong một gia đình. Khả năng mắc bệnh tăng gấp 3 lần ở những đứa con có bố hoặc mẹ mắc bệnh LXMc. Trong hai trẻ sinh đôi cùng trứng, nếu một trẻ mắc bệnh thì khả năng mắc bệnh của trẻ thứ hai là 25%, thường xẩy ra dưới 2 tuổi, liên tiếp trong cùng một năm và thường cùng một loại LXMc. Khả năng mắc bệnh LXMc ở những trẻ do cốc bà mẹ lớn tuổi sinh ra cũng cao hơn so với bình thường. Bệnh di truyền Tỷ lệ mắc bệnh LXMc trong nhóm các bệnh di truyền như Down, Klinefelter, Fanconi… cao hơn so với nhóm không có các bệnh di truyền. Tỷ lệ mắc bệnh LXMc của quần thể bệnh nhân Down cao gấp 10 lần so với quần thể không mắc HC Down. Trong số các trẻ em LXMc, số các trẻ có hội chứng Down cao gấp 20 lần so với nhóm khác. Theo một số tác giả, thì sự phát triển của bệnh LXMc ở những người mắc bệnh lý di truyền là cả một quá trình gồm nhiều giai đoạn. Những biến loạn gen làm cho các NST trở nên kém bền vững và dễ dẫn đến những biến loạn thứ phát. Yếu tố môi trường Sự tiếp xúc với tia xạ ion hóa và một số chất hoá học cũng liên quan đến sự phát triển của bệnh LXMc. Tia xạ Tỷ lệ mắc bệnh LXMc trong nhóm những nạn nhân sông sót sau vụ nổ bom hạt nhân tại Hirosima và Nagazaki cao gấp 20 lần so với nhóm chứng. Thời gian tiềm tàng từ lúc xảy ra vụ nổ bom đến khi xuất hiện bệnh là từ 5 đến 21 năm mà đỉnh điểm là khoảng năm thứ 6-7. Nguy cơ phát triển bệnh liên quan chặt chẽ với tuổi của người bệnh lúc vụ nổ xảy ra cao nhất ở người 50 và cường độ tiếp xúc. Tiếp xúc với cường độ trung bình cũng có liên quan đến sự phát triển của bệnh. Nhóm những trẻ em sống gần những nhà máy điện nguyên tử có tỷ lệ mắc bệnh LXMc cao hơn so với các nhóm trẻ khác. Qua một số công trình nghiên cứu, các tác giả cũng nhận thấy rằng việc sử dụng tia xạ trong điều trị một số bệnh lành tính như viêm khớp dạng thấp, viêm cột sông dính khớp, u tuyến giáp… cũng có thể làm tăng nguy cơ xuất hiện bệnh LXMc. Các chất hoá học Việc sử dụng thường xuyên các chất hóa học như benzen, thorotrast,.. thuốc trừ sâu, thuốc điều trị ung thư., làm cho nguy cơ xuất hiện LXMc tăng cao. Tỷ lệ mắc bệnh LXMc của công nhân các ngành như cao su, thuộc da thường xuyên tiếp xúc với benzen cao hơn hẳn 80 với công nhân các ngành khác. Trong các thuốc chống ung thư thì các thuốc thuộc nhóm ankylan, nitrosourea, procarbazin là những thuốc có khả năng gây LXMc thứ phát cao. Việc kết hợp điểu trị hoá chất với điều trị tia xạ làm cho nguy cơ mắc bệnh LXMc tăng cao một cách rõ rệt. Trong điều trị bệnh Hodgkin, nguy cơ tích lũy mắc bệnh LXMc tính từ lúc bắt đầu điều trị hoá chất tăng lên một cách đều đặn hàng năm và đạt đến tỷ lệ 13% vào năm thứ 7. Hiện nay, LXMc liên quan đến điều trị hoá chất chiếm 10-15% tổng số LXMc. Bệnh LXMc thứ phát liên quan đến điều trị HC thường đi sau một tình trạng rối loạn sinh tủy và có những biểu hiện lâm sàng cũng như tiên lượng khác với LXMc nguyên phát. Virus Cho đến nay thì các nhà huyết học trên thế giới chưa tìm ra được một bằng chứng nào xác nhận mối liên quan trực tiếp giữa bệnh LXMc và virus. Một số công trình nghiên cứu thực nghiệm đã có thể gây ra bệnh LXMc trên động vật bằng virus RNA thuộc nhóm retrovirus. Tuy nhiên hiện nay cũng đã có những bằng chứng xác nhận mối liên quan gián tiếp giữa LXMc và virus giữa HTLV1 human T cell leukemia virus 1 và bệnh lơ-xê-mi/u lympho tế bào T, giữa virus Epstein- Barr và LXMc thể L3 hoặc u lympho Burkitt. Cuối cùng là những bệnh LXMc xuất hiện sau các bệnh máu ác tính khác như hội chứng tăng sinh tủy ác tính, đa u tủy xương và Waldenstrom, suy tủy xương vô căn. Cơ chế sinh bệnh học Cơ chế sinh bệnh của bệnh LXMc hiện nay vẫn chưa được xác định rõ. Đa số các tác giả trên thế giới đều cho rằng sinh bệnh học của LXMc gắn liền với những biến loạn nhiễm sắc thể kiểu biến đoạn hoặc chuyển đoạn. Các biến loạn nhiễm sắc thể này dẫn đến rối loạn trong quá trình tổng hợp các prôtêin tham gia vào quá trình phát triển và trưởng thành của các tế bào tạo máu, dẫn đến ức chế các quá trình này và gây ra bệnh. Nguyên nhân xâu xa của những biến loạn này chính là các yếu tố nguy cơ mà đã được đề cập đến trong phần trên. Triệu chứng lâm sàng Triệu chứng cơ năng Bệnh nhân có thể biểu hiện các triệu chứng cơ năng như mệt mỏi, hoa mắt chóng mặt, chán ăn, đau các xương dài, ức, sườn 25%, đau xương khớp nhất là các khớp lớn, sốt, giảm cân, toàn thân suy sụp. Triệu chứng thực thể Các triệu chứng của bệnh LXMc thường không đặc hiệu và thể hiện mối liên quan với quá trình giảm sinh của các dòng tế bào tạo máu do sự tăng sinh của các tế bào lơ-xê-mi và sự xâm nhiễm của các tế bào lơ-xê-mi vào các cơ quan. Các hội chứng lâm sàng thiếu máu dòng hồng cầu, xuất huyết dòng tiểu cầu và nhiễm trùng dòng bạch cầu, hội chứng u hay thâm nhiễm phì đại lợi, gan to, lách to, hạch to, u trung thất, những tổn thương da, những dấu hiệu thần kinh khu trú như liệt mặt, sụp mi mắt, những dấu hiệu của tăng áp lực nội sọ như đau dầu, nôn, tê đầu chi… Trong LXMc dòng tủy, các hội chứng do sự giảm sinh các dòng tế bào tạo máu thường trầm trọng hơn và thường gặp hơn còn trong LXMc dòng lympho thì thưòng gặp hội chứng thâm nhiễm hơn. Các biểu hiện lâm sàng của LXMc dòng lympho thường rầm rộ hơn, điển hình hơn so với các bệnh nhân LXMc dòng tủy. Bảng So sánh biểu hiện lâm sàng giữa LXMc dòng tủyvà LXMc dòng lympho theo Đỗ Trung Phấn & cs LXMc dòng lympho LXMc dòng tủy Hội chứng thiếu máu 87,2% 97,3% Hội chứng thâm nhiễm 75,2% 15,1% Hội chứng xuất huyết 37,6% 26% Hội chứng nhiễm trùng 48,8% 34,2% Có >3 hội chứng 19,2% Có 4 hội chứng 1,4% Ngoài ra, hội chứng thâm nhiễm cũng hay gặp trong thể LXMc dòng mono và các thể khác của LXMc dòng tủy với số lượng bạch cầu cao. LXMc dòng tủy thể M3 thường có hội chứng xuất huyết nặng hơn các thê khác. Trong LXMc dòng lympho, 85% các trường hợp có u trung thất, tràn dịch màng phổi, màng tim là LXMc dòng lympho T. Sốt kéo dài kèm hay không kèm hội chứng nhiễm trùng gặp ở khoảng 10% số bệnh nhân. Bệnh nhân LXMc thường thể hiện tình trạng nhiễm trùng miệng, thực quản, hậu môn và xung quanh hậu môn, đường hô hấp trên, phổi. Theo một số các tác giả, khi một bệnh nhân đến khám với các triệu chứng thiếu máu, sốt, gan và/hoặc lách và/hoặc hạch to, chúng ta có thể định hướng chẩn đoán lâm sàng là leukemia cấp và là leukemia cấp dòng lympho. Chẩn đoán của chúng ta sẽ tăng thêm phần chắc chắn nếu đấy là một bệnh nhân nam và tuổi trẻ Xét nghiệm và chẩn đoán xác định Huyết đồ Đa số các bệnh nhân thể hiện một tình trạng giảm 3 dòng máu ngoại vi và xuất hiện bạch cầu non trong công thức bạch cầu. Các chỉ sô hồng cầu máu ngoại vi thể hiện thiếu máu bình sắc hồng cầu bình thường không hồi phục. Số lượng bạch cầu có thể từ dưới 1G/l cho đến trên 200G/l. Đa số bệnh nhân có số lượng bạch cầu trong khoảng từ 5-30G/l. Theo một thống kê của các tác giả Tây Đức về bệnh LXMc dòng lympho thì số lượng bạch cầu cao trong 59%, bình thường trong 14% và giảm trong 27% các trường hợp, cá biệt có trường hợp số lượng bạch cầu lên trên 500G/l và trên 90% bệnh nhân có bạch cầu non trong công thức bạch cầu; số lượng tiểu cầu Bảng Một số đặc điểm cận lâm sàng LXMC dòng tủyvà LXMc dòng lympho theo Đỗ Trung Phấn & cs LXMc dòng lympho LXMc dòng tủy Số lượng hồng cầu 071 Lượng hemoglobin g/l 78,29 63,33 Số lượng bạch cầu G/l 54,06 33,19 Số lượng tiểu cầu G/l 67,08 45,04 Tủy đồ Gai chậu sau trên là vị trí thích hợp nhất để lấy tủy làm xét nghiệm. Tuy nhiên trong các trường hợp ví dụ như trước đó đã điểu trị tia xạ vùng xương chậu, vùng dự định chọc tủy có biểu hiện nhiễm trùng, gai chậu sau trên khó xác định, phụ nữ có thai… thì xương ức là vị trí lý tưởng được chọn để làm xét nghiệm tủy đồ. Dịch tủy lây ra sẽ được sử dụng trong bốn phương pháp xét nghiệm khác nhau hình thái tế bào học, hoá học tế bào, miễn dịch tế bào và di truyền tế bào và có thể nhuộm Prusian để đánh giá tình trạng dự trữ sắt. Tủy đồ của bệnh nhân LXMc thường cho thấy một tình trạng tủy giàu tế bào. Tuy nhiên trong những trường hợp LXMc thứ phát, tủy thường nghèo tế bào hoặc có mật độ bình thường. Các dòng tế bào tạo máu bình thường trong tủy bị thay thế bởi những tế bào lơ-xê-mi. Theo tiêu chuẩn chẩn đoán năm 1986 của FAB, các tế bào non ác tính phải chiếm tỷ lệ > 30% các tế bào có nhân trong tủy thì chẩn đoán xác định LXMc. Năm 2001, Tổ chức Y tế thế giới đã đưa ra tiêu chuẩn mới để chẩn đoán xác định LXMc với quy định tỷ lệ tế bào non ác tính > 20% các tế bào có nhân trong tủy. Khi phân tích tiêu bản tủy đồ, có thể quan sát thấy sự trưởng thành không bình thường của các tế bào dòng tủy còn lại, thể Auer trong bào tương của các tế bào LXM. Thể Auer có thể gặp trong khoảng 50% các trường hợp LXMc dòng tủy, đặc biệt các thể MI và M2. Sinh thiết tủy Chỉ định trong các trường hợp không đủ tiêu chuẩn chẩn đoán xác định LXMc do tủy nghèo tế bào. Sinh thiết tủy sẽ cho biết chính xác mật độ tế bào tạo máu trong tủy, có hay không có tình trạng xâm lấn tủy của các tế bào LXM, tình trạng xơ, và tình trạng dòng mẫu tiểu cầu. Hoá học tế bào Nhuộm hoá học tế bào các tiêu bản tủy cho phép chẩn đoán phân loại LXMc. Bốn phương pháp nhuộm hóa học tế bào hiện đang được sử dụng periodic acid-Schiff PAS, Sudan đen, peroxidase và esterase đặc hiệu và không đặc hiệu. Các tế bào non của dòng bạch cầu hạt, dòng mono thường âm tính đối với PAS trong khi đó tất cả các tế bào non của dòng lympho dương tính mạnh dưới dạng hạt tạo thành những vòng tròn đồng tâm một cách đặc trưng. Thể tiền tuỷ bào β romyelocyte cũng dương tính với PAS nhưng lan tỏa nhạt. Các tế bào thuộc dòng hổng cầu cũng cho phản ứng dương tính với PAS ở dạng hạt nhưng lan tỏa. Như vậy PAS được sử dụng để phân biệt giữa LXMc dòng lympho và dòng không phải lympho. Đối với peroxydase các tế bào non của dòng bạch cầu hạt cho phản ứng dương tính trong khi đó dòng hồng cầu, mono, mẫu tiểu cáu và lympho cho phản ứng âm tính. Nhuộm sudan đen cũng cho kết quả tương tự nhưng sudan thường cho phản ứng dương tính mạnh hơn 80 với peroxydase do vậy phương pháp này có thể giúp chúng ta chẩn đoán phân loại trong một số trường hợp mà peroxydase dương tính yếu. Phương pháp esterase không đặc hiệu được sử dụng trong chẩn đoán LXMc dòng mono vì các tế bào thuộc dòng mono cho phản ứng dương tính mạnh và bị ức chế bởi sodium fluorid. Miễn dịch tế bào Đây là phương pháp sử dụng kháng thể đơn dòng để phát hiện những dấu ấn trên bề mặt tế bào. Phương pháp này rất có giá trị để chẩn đoán phân loại, đặc biệt trong những trường hợp tế bào lơ-xê-mi là những tế bào non rất kém biệt hoá đều cho phản ứng âm tính hoặc dương tính yếu đối với các phương pháp nhuộm hoá học tế bào15%. Các tế bào lơ-xê-mi thuộc dòng tủy sẽ phản ứng dương tính với các kháng nguyên CD33 hoặc CD14. Các tế bào thuộc dòng lympho B dương tính vối CD19, CD20, CD10, HLA-DR, TdT; dòng T dương tính với CD2, CD3, CD5, CD7, CD4, CD8, CD10, TdTterminal deoxynucleotidyl transíerase. CD10 được gọi là kháng nguyên chung của dòng lympho. Đôi khi chúng ta có thể gặp những tế bào lơ-xê-mi dòng tủy mang những kháng nguyên của dòng lympho như CD2 hoặc CD19. Di truyền tế bào Những bất thường nhiễm sắc thể là rất hay gặp trong bệnh LXMc chuyển đoạn 15 và 17, 8 và 21, 9 và 22, đảo ngược NST 16, mất một NST số 7…. Những bất thường NST này có một số giá trị nhất định trong tiên lượng bệnh. Tuy nhiên cho đến nay vẫn chưa xác định được những bất thường đặc hiệu có thể giúp ích trong chẩn đoán phân loại LXMc. Hiện nay, phương pháp sinh học phân tử đã được sử dụng rộng rã trên thế giới nhằm tiếp tục xác định những biến loạn di truyền ở mức độ phân tử giúp cho chẩn đoán và tiên lượng bệnh. Bàng Tỷ lệ của các bất thường nhiễm sắc thể gặp tại VHHTMTƯtheo Đỗ Trung Phấn và cs Các xét nghiệm đông và cầm máu thường có rối loạn đông máu trong LXMc thể M3 đông máu rải rác trong lòng mạch, tiêu sợi huyết hoặc chỉ đơn thuần là giảm tỷ lệ prothrombin. Sinh hoá acid uric cao trong khoảng 60-70% trường hợp, LDH tăng, các rối loạn nước và điện giải… Phân loại lơ-xề-mi cấp Lxm cấp dòng lympho Hiện nay có hai cách phân loại theo hình thái tế bào và theo miễn dịch tế bào. Phân loại theo hình thái Ll các tê bào bạch cầu non có kích thước đồng đều L2 tế bào to nhỏ không đều L3 đa số là tế bào lớn có không bào thể Burkitt Phân loại theo miễn dịch Lxmc dòng tủy Xem bảng Điểu trị Mục đích của điều trị LXMc là tạo ra và duy trì tình trạng lui bệnh hoàn toàn. Theo định nghĩa của Viện Ung thư Quốc gia Mỹ, lui bệnh hoàn toàn LBHT có các tiêu chuẩn sau số lượng bạch cầu trung tính >1,5G/1, số lượng tiểu cầu >100G/1, tủy có mật độ tế bào gần bình thường và tỷ lệ bạch cầu non trong tủy Quy trình điều trị LXMc thường được phân chia thành hai giai đoạn lớn giai đoạn điều trị tấn công để có LBHT và giai đoạn điều trị sau LBHT để kéo dài đến mức tối đa có thể thời gian LBHT. Giai đoạn thứ hai bao gồm điều trị duy trì, củng cố và tái tấn công. điều trị lxm dòng tủy điều trị tấn công Điều trị tấn công dựa trên nguyên tắc phối hợp các thuốc mà có tác dụng tốt đối với LXMc khi các thuốc này được sử dụng riêng rẽ. Hai nhóm thuốc đang được sử dụng nhiều nhất hiện nay arabinosylcytosin ara-C và anthracyclin. ARA-C, khi được dùng với liều 200mg/m2 da/ngày trong 5 ngày, có thể cho kết quả LBHT khoảng 40%, thời gian LBHT khoảng 1 năm và có khoảng 10% trong số này có thời gian LBHT là 8 – 10 năm. Daunorubicin một thành viên của nhóm anthracyclin với liều trung bình 60mg/m2/ngày trong 3 – 7 ngày cho kết quả LBHT tương tự như ARA-C. Các thuốc trên thường gây các tác dụng phụ như suy tủy, rụng tóc, rối loạn tiêu hoá, nôn, chán ăn và bệnh cơ tim đối với anthracyclin. Phác đồ chuẩn phối hợp hai thuốc trên là 3+7 daunorubicin 45 – 60mg/m2/ngày trong 3 ngày 1→3 và ara-C 100-200mg/m2/ngày trong 7 ngày 1→7. Một tuần sau khi ngừng thuốc, bệnh nhân sẽ được làm xét nghiệm tủy đồ, nếu trong tủy vẫn còn >10% bạch cầu non thì bệnh nhân sẽ được điều trị đợt thứ hai tương tự. Với phác đồ điều trị trên, tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn có thể đạt được tới 70%, thời gian LBHT khoảng 1 – 1,5 năm và có khoảng 15-20% duy trì LBHT trong khoảng 5 – 7 năm. Khoảng một nửa số bệnh nhân không đạt được LBHT chết trong giai đoạn suy tủy sau điều trị vì các biến chứng nhiễm trùng và xuất huyết. Một số phác đồ khác cũng đã được sử dụng trên thế giới TAD thioguanine – araC – daunorubicin, EAD etoposide – araC – daunorubicine, ARA-C liều cao 2 – 3g/m2 trong 2 – 3 ngày. đối với lxmc dòng tủy thể m3 ATRA all trans retinoic acide, một dẫn chất của vitamin A hiện đang được sử dụng để điều trị LXMc thể M3 APL. ATRA được sử dụng lần đầu tiên vào năm 1986 và hiện nay trở thành lựa chọn hàng đầu trong điều trị APL. Theo các nghiên cứu, thuốc này có tác dụng làm cho các tế bào tiền tủy bào tiếp tục quá trình biệt hoá và chết theo chương trình bình thường. Phác đồ điều trị phối hợp ATRA và đa hoá trị liệu là phác đồ chuẩn hiện nay trong điểu trị APL. ATRA kết hợp vái đa hóa trị liệu có thể mang lại kết quả khả quan với tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn 90%-95% và khả năng lui bệnh kéo dài hay có thể nói cách khác là khỏi bệnh 70%-75%. Tác dụng không mong muốn nguy hiểm nhất của ATRA là hội chứng retinoic acid. Một loại dược chất thứ hai cũng rất có hiệu quả trong điều trị APL là arsenic triosid. Arseníc triosid đã được sử dụng tư trẽn 500 năm trước đây trong y học cổ truyền Trung Quốc. Vào những năm đầu của thập kỷ 70 của thế kỷ 20, một nhóm các nhà khoa học của Trường Đại học Y khoa Harbin Trung Quốc đã thông báo rằng dung dịch nguyên chất của arsenic trioxid As203 có thể dùng để điều trị APL theo nguyên lý dùng độc trị độc của y học cổ truyền Trung Quốc. Từ thời điểm đó, rất nhiều nghiên cứu đã ứng dụng As203 trong điều trị APL, đặc biệt là APL tái phát, mang lại những kết quả rất khả quan với tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn khoảng 85% – 90%, tỷ lệ sống không bệnh trên 5 năm có thể đạt đến 80%. Tại Viện Huyết học – Truyển máu từ 1999 GS. Đỗ Trung Phấn và đồng nghiệp đã áp dụng thuốc này điều trị cho M3. Kết quả thu được rất đáng kích lệ, tỷ lệ lui bệnh đạt > 80% với ATRA và 90% vối As203, nhất là M3 tái phát. điều trị sau lbht Quy trình điều trị tiến hành đều đặn hàng tháng bằng các thuốc hoá chất nhẹ, kéo dài 2-3 năm sau LBHT gọi là điều trị duy trì. Gọi là duy trì vì mục đích của quá trình điều trị này là duy trì LBHT. Thời gian của quá trình này kéo dài bao nhiêu lâu vẫn chưa được xác định rõ. Điều trị củng cố hoặc tái tấn công là phương pháp điều trị sử dụng có thể là phác đồ đã dùng trong điểu trị tấn công hoặc phác đồ khác mà cũng có độ mạnh tương tự hoặc hơn để củng cố LBHT, giảm đến mức tối đa nguy cơ tái phát, kéo dài thòi gian LBHT. Các thuốc thường được sử dụng là 6MP, thioguanin, etoposid hoặc ara-C liều trung bình hoặc liều cao. ghép tế bào gốc tạo máu Thường được chỉ định cho các trường hợp điều trị củng cố cho các bệnh nhân có các yếu tố tiên lượng xấu, các bệnh nhân tái phát, và những bệnh nhân không đáp ứng với các phác đồ điều trị thông thường. Ghép tế bào gốc tạo máu được coi như một biện pháp hỗ trợ cho việc sử dụng các phác đồ hóa trị liệu liều cao. Ghép có thể là ghép đồng loài, ghép tự thân hoặc ghép tế bào gốc của máu ngoại vi. Biến chứng gây tử vong của ghép đồng loài là ghép chống chủ, nhiễm trùng, viêm tắc tĩnh mạch nhất là tĩnh mạch trên gan. Điều trị lxmc dòng lympho Phác đồ điều trị tấn công thường phối hợp nhiều loại thuốc. Phác đồ chuẩn được nhiều tác giả sử dụng gồm vincristin, prednison, asparaginase hoặc cyclophosphamid, và anthracyclin. Sự kết hợp đơn thuần vincristin-prednison có thể cho kết quả LBHT trong khoảng 36-67% các trường hợp LXMc dòng lympho. Sự góp mặt thêm của anthracyclin vào phác đồ trên có thể tăng tỷ lệ LBHT lên tới 72 – 92%. Một số tác giả thường sử dụng phác đồ phối hợp cyclophosphamide-ara c trong điều trị LXMc dòng lympho T. 6 mercaptopurin và methotrexat là hai thuốc thường được sử dụng trong điều trị duy trì LXMc dòng lympho trong giai đoạn LBHT. Thời gian điều trị duy trì thường kéo dài 24 – 36 tháng. Các thuốc sử dụng trong tái tấn công thường là các thuốc đã sử dụng trong điều trị tấn công và một số thuốc khác như methotrexat liều cao, ara-C liều trung bình hoặc cao, etoposid hoặc 6MP, ghép tủy. Trong điều trị LXMc dòng lympho, điều trị những bệnh nhân có biểu hiện thâm nhiễm thần kinh trung ương là một vấn đề được nhiều tác giả quan tâm. Thường trong các phác đồ điều trị hiện nay đều có chế độ điều trị dự phòng tình thâm nhiễm hệ thần kinh trung ương bằng tiêm methotrexat trực tiếp vào tủy sống hoặc tia xạ sọ não. Khi bệnh nhân có biểu hiện của thâm nhiễm thần kinh trung ương phát hiện bằng các dấu hiệu thần kinh và sự có mặt của các bạch cầu non ác tính trong dịch não tủy, bệnh nhân dược điều trị bằng tiêm phổi hdp methotrexat, ara-C và solumedrol vào tủy sống. Tiên lượng Các yếu tố tiên lượng thường được đề cập đến là tuổi của bệnh nhân, số lượng bạch cầu máu ngoại vi lúc chẩn đoán, các rối loạn nhiễm sắc thể, khả năng đạt được lui bệnh hoàn toàn ngay sau đợt điều trị đầu tiên, thòi gian LBHT, LXMc dòng B hay T… Tuổi thường được coi là yếu tố tiên lượng quan trọng tuổi càng cao tiên lượng càng xấu. Trong LXMc dòng lympho, tỷ lệ LBHT ở trẻ em là 95% trong khi đó tỷ lệ này của bệnh nhân >50 tuổi là 40-60%. Số lượng bạch cầu cao >30G/l cũng là yếu tố tiên lượng xấu. Bệnh nhân không có hiến loạn nhiễm sắc thể tiên lượng tốt hơn bệnh nhân có biến loạn nhiễm sắc thể. Tuy nhiên, các yếu tố tiên lượng trên chỉ mang tính chất tương đối, chúng phụ thuộc rất nhiều vào phác đồ điều trị mà chúng ta sử dụng. 1. ĐẠI CƯƠNG Lơ xê mi cấp là một nhóm bệnh máu ác tính. Đặc trưng của bệnh là sự tăng sinh một loại tế bào non – ác tính tế bào blast, nguồn gốc tại tuỷ xương. Có nhiều yếu tố nguy cơ làm tăng tỷ lệ mắc Lơ xê mi cấp, như tia xạ, hoá chất, virus HTLV1; HTLV2, yếu tố di truyền, Lơ xê mi cấp thứ phát sau hội chứng rối loạn sinh tủy MDS, hội chứng tăng sinh tủy MPD; sau dùng thuốc hóa chất. 2. CHẨN ĐOÁN Triệu chứng lâm sàng – Hội chứng thiếu máu. – Hội chứng xuất huyết Thường do giảm tiểu cầu đơn thuần, xuất huyết tự nhiên, hay gặp ở da – niêm mạc, nặng hơn có thể gặp xuất huyết nội tạng. Đông máu rải rác trong lòng mạch DIC, đặc biệt hay gặp trong Lơ xê mi cấp thể tiền tủy bào. – Hội chứng nhiễm trùng Sốt, viêm loét miệng họng, viêm phổi, nhiễm trùng da… – Hội chứng thâm nhiễm Gan, lách, hạch to, phí đại lợi, thâm nhiễm da, thâm nhiễm thần kinh trung ương… – Có thể gặp triệu chứng tắc mạch do tăng bạch cầu. – Biểu hiện toàn thân do bệnh lý ác tính Mệt mỏi, gầy sút, suy sụp nhanh. Triệu chứng xét nghiệm Xét nghiệm tế bào máu ngoại vi – Thiếu máu bình sắc, hồng cầu kích thước bình thường, hồng cầu lưới giảm; – Số lượng bạch cầu thường tăng, nhưng có thể bính thường hoặc giảm; gặp một tỷ lệ tế bào non tế bào blast – ác tính; – Số lượng tiểu cầu giảm. Xét nghiệm tủy xương – Tuỷ đồ là xét nghiệm quyết định chẩn đoán. Xét nghiệm tủy đồ cho thấy các tế bào blast chiếm tỷ lệ ≥ 20% các tế bào có nhân trong tủy, các dòng hồng cầu, bạch cầu hạt và mẫu tiểu cầu bị lấn át bởi tế bào blast. – Sinh thiết tuỷ xương được chỉ định trong trường hợp chọc hút tuỷ không chẩn đoán xác định được do tủy nghèo tế bào. Xét nghiệm dấu ấn miễn dịch của tế bào non – ác tính Xét nghiệm nhiễm sắc thể và gen có thể gặp một số bất thường – Với AML NST t8;21, t15;17, inv16 tương ứng với các đột biến gen AML1/ETO, PML/RARα, CBFβ/MYH11, đột biến gen MLL, FLT3 FLT3-ITD. – Với ALL NST Ph – t9;22 và/hoặc gen bcr-abl, bất thường NST t4;11, t1;19, t12;21, t11;19… hoặc tái tổ hợp gen MLL. Tiêu chuẩn chẩn đoán Chẩn đoán xác định – Dựa vào triệu chứng lâm sàng điển hình của bệnh; – Xét nghiệm tuỷ đồ thấy tế bào blast ≥ 20% tế bào có nhân trong tuỷ. Chẩn đoán thể bệnh và xếp loại Lơ xê mi cấp Chẩn đoán thể bệnh Lơ xê mi cấp dựa vào các bảng xếp loại của WHO và FAB. a. Xếp loại Lơ xê mi cấp theo FAB 1986 có bổ sung – Lơ xê mi cấp dòng tủy chia thành 8 thể, từ M0 đến M7. – Lơ xê mi cấp dòng lympho chia thành 3 thể, từ L1 đến L3. b. Xếp loại Lơ xê mi cấp dòng tủy theo Tổ chức Y tế thế giới WHO 2008 – Lơ xê mi cấp dòng tuỷ có những bất thường vật chất di truyền tái diễn + Lơ xê mi cấp dòng tủy với t8;21q22;q22 Gen AML1/ETO. + Lơ xê mi cấp dòng tủy với inv16 Gen CBFβ/MYH11. + Lơ xê mi cấp tiền tủy bào với t15;17q22;q12 Gen PML/RARα. + Lơ xê mi cấp dòng tủy với t9;11p22;q23 Gen MLLT3/MLL. + Lơ xê mi cấp dòng tủy với t6;9p23;q34 Gen DEK/NUP214. + Lơ xê mi cấp dòng tủy với inv3q21; Gen RPN1/EVI1. + Lơ xê mi cấp dòng tủy dòng mẫu tiểu cầu với t1;22p13;q13 Gen RBM15- MKL1. + Lơ xê mi cấp dòng tủy có biến đổi gen NPM1. + Lơ xê mi cấp dòng tủy có biến đổi gen CEBPA. – Lơ xê mi cấp dòng tuỷ có liên quan với hội chứng rối loạn sinh tủy MDS hoặc MPD/MDS. – Lơ xê mi cấp dòng tuỷ có liên quan đến điều trị. – Lơ xê mi cấp dòng tuỷ không xếp loại được theo các cách khác tương tự xếp loại theo FAB. – Sarcoma tủy. – Tăng sinh dòng tủy có liên quan đến hội chứng Down. – Tân sản tế bào tua non dạng tương bào. Chẩn đoán phân biệt Lơ xê mi cấp cần được chẩn đoán phân biệt với phản ứng giả Lơ xê mi gặp trong nhiễm trùng, ung thư di căn tủy xương, hội chứng rối loạn sinh tủy MDS, hội chứng tăng sinh tủy mạn ác tính MPD… 3. ĐIỀU TRỊ LƠ XÊ MI CẤP – Điều trị Lơ xê mi cấp là một phương pháp điều trị chuyên khoa sâu. Do đó, việc điều trị chỉ có thể được thực hiện ở các cơ sở chuyên ngành huyết học, do bác sĩ được đào tạo chuyên ngành huyết học và có kinh nghiệm điều trị hóa chất/ ghép tế bào gốc tạo máu thực hiện. – Các cơ sở y tế không phải chuyên khoa huyết học chủ yếu thực hiện việc phát hiện, chẩn đoán bệnh, điều trị ban đầu trước khi chuyển lên tuyến chuyên khoa, cũng như theo dõi người bệnh ngoại trú giữa các đợt điều trị hóa chất và sau khi ghép tế bào gốc tạo máu. – Do vậy, trong bài này chúng tôi chỉ mô tả nguyên tắc điều trị, nguyên tắc theo dõi điều trị và một số phác đồ điều trị thường dùng để tham khảo. Điều trị Lơ xê mi cấp dòng tủy AML trừ thể tiền tủy bào APL Phác đồ hóa trị liệu tiêu chuẩn a. Đối với người bệnh dưới 60 tuổi Phác đồ hóa trị liệu tiêu chuẩn bao gồm Phác đồ tấn công điều trị cảm ứng “3+7”, củng cố bằng cytarabin liều cao HDAC 4 đợt. Cụ thể như sau – Phác đồ “3+7” + Daunorubicin 45-60 mg/m2 da/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 1-3; hoặc Idarubicin 12mg/m2/ngày x 3 ngày; + Ara-C 100-200 mg/m2 da/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 1-7. – Phác đồ cytarabin liều cao + Ara-C mg/m2 da/12 giờ x 2 lần/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 1, 3, 5. – Lơ xê mi cấp dòng mono hoặc tủy-mono hoặc dòng tủy có số lượng bạch cầu lúc chẩn đoán > 50G/L cần được điều trị dự phòng thâm nhiễm thần kinh trung ương. b. Đối với người bệnh trên 60 tuổi Tùy theo thể trạng người bệnh, có thể sử dụng cytarabin liều thấp 100 mg/m2 da/ngày trong 5-7 ngày, hoặc phác đồ “3+7” giảm số ngày điều trị “2+5”, hoặc cytarabine liều thấp tiêm dưới da + Purinethol/ Azacitibine/ Decitabine/Clofarabine cho người bệnh trên 70 tuổi. Điều trị Lơ xê mi cấp dòng tủy tái phát, kháng thuốc Với Lơ xê mi cấp dòng tủy tái phát hoặc kháng thuốc, có thể sử dụng các phác đồ hóa trị liệu liều cao như phác đồ ADE, FLAG-IDA, Mito-FLAG, CLAG, HAM, cytarabin + mitoxantron; hoặc phác đồ cytarabin liều cao; nên tiến tới ghép đồng loại nếu đủ điều kiện. – Phác đồ FLAG-IDA Điều trị 1-2 đợt. + Fludarabin 25-30 mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1-5; + Cytarabin mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1-5; + G-CSF 5 mcg/kg cân nặng/ngày, tiêm dưới da từ ngày 6 đến khi phục hồi bạch cầu hạt trung tính > 1,5G/L; + Idarubicin 10 mg/m2 da/ngày, tiêm tĩnh mạch ngày 1-3. Chỉ định ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại chi tiết xin xem bài Ghép tế bào gốc tạo máu – AML nguy cơ thấp nên được điều trị hóa chất. Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại được chỉ định sau khi tái phát và đã điều trị đạt lui bệnh hoàn toàn lần 2. – AML nguy cơ hoặc cao ìt khi đáp ứng tốt với hóa trị liệu vì thế nên chỉ định ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại sau lui bệnh hoàn toàn lần 1. Điều trị Lơ xê mi cấp thể tiền tủy bào APL – Phác đồ tấn công CALGB 9710 + Người lớn ATRA 45 mg/m2 da/ngày đến khi lui bệnh hoàn toàn Tối đa 90 ngày; Trẻ em ATRA 25mg/m2 da/ngày chia hai lần; + Daunorubicin 50 mg/m2 da/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 3-6; + Ara-C 200 mg/m2 da/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 3-9. – Điều trị củng cố 2-3 đợt + ATRA người lớn 45 mg/m2 da/ngày; trẻ em 25mg/m2 da/ngày, đường uống ngày 1-7; + Daunorubicin 50 mg/m2 da/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 3-5. – Điều trị duy trì bằng ATRA 45 mg/m2 da đường uống hàng ngày trong 15 ngày mỗi 3 tháng, mercaptopurine 60 mg/m2 da 1 lần hàng ngày và methotrexate 20 mg/m2 da 1 lần hàng tuần trong 2 năm. – Đối với Lơ xê mi cấp tiền tủy bào tái phát, lựa chọn điều trị bằng Arsenic trioxide ATO với liều ATO 0,15 mg/kg/ngày đến khi lui bệnh hoàn toàn trong tủy xương, tối đa 60 liều, trung bình 35 liều. Điều trị củng cố bằng ATO với liều như trên, 25 liều trong vòng 5 tuần. – Đối với người bệnh trên 60 tuổi điều trị ATRA đơn độc hoặc ATO. Điều trị Lơ xê mi cấp dòng lympho ở người lớn Nguyên tắc điều trị – Dựa trên các tiêu chí Lâm sàng, miễn dịch, tế bào di truyền, đáp ứng với điều trị tấn công mà chia làm 2 nhóm Nhóm nguy cơ tiêu chuẩn và nhóm nguy cơ cao; – Liệu trính điều trị Tấn công điều trị cảm ứng, củng cố, dự phòng thâm nhiễm hệ thần kinh trung ương, điều trị duy trì. Bên cạnh các phác đồ mô tả dưới đây, có thể tham khảo sử dụng một số phác đồ mới như GRAALL 2005 – điều trị ALL có NST Ph- và hóa trị liệu liều cao/phân liều phác đồ Hyper-CVAD phối hợp với imatinib cho ALL có NST Ph+, hóa trị liệu phối hợp với rituximab cho ALL có CD20+. Phác đồ điều trị a. Phác đồ điều trị tấn công ALL – Phác đồ tấn công theo International ALL trial MRC UKALL E2993 Điều trị cảm ứng pha 1 tuần 1-4 + Daunorubicin 60 mg/m2 da, truyền tĩnh mạch trong 30 phút ngày 1, 8, 15, 22; + Vincristin 1,4 mg/m2 da, đường tĩnh mạch ngày 1, 8, 15, 22; + Methylprednisone 60 mg/m2 da, đường uống ngày 1-28; + Asparaginase IU, đường tĩnh mạch ngày 17-28; + Methotrexate 12,5 mg, tiêm tủy sống ngày 15. Điều trị cảm ứng pha 2 tuần 5-8 + Cyclophosphamid 650 mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1, 15, 29; + Cytarabin 75 mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1-4, 8-11, 15-18, 22-25; + Mercaptopurin 6 mg/m2 da, đường uống ngày 1-28; + Methotrexate 12,5 mg, tiêm tủy sống ngày 1, 8, 15, 22. Điều trị tăng cường kết hợp với dự phòng thâm nhiễm thần kinh trung ương 3 đợt sau điều trị cảm ứng + Methotrexate mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1, 8, 22 kèm theo dự phòng biến chứng bằng folinic acid; + Asparaginase IU, đường uống ngày 2, 9, 23. – Với ALL có NST Ph dương tính Imatinib 800 mg/ngày đường uống, hoặc thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase thế hệ 2 nilotinib, dasatinib. Phối hợp với prednisone 40 mg/m2/ngày đường uống ngày 1-45 hoặc hóa trị liệu phác đồ Hyper-CVAD. b. Điều trị củng cố Phác đồ củng cố theo International ALL trial MRC UKALL E2993 – Chu kỳ 1 + Cytarabin 75 mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1-5; + Etoposid 100 mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1-5; + Vincristin 1,4 mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1, 8, 15, 22; + Dexamethason 10 mg/m2 da, đường uống ngày 1-28. – Chu kỳ 2+4 + Cytarabin 75 mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1-5; + Etoposide 100 mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1-5. – Chu kỳ 3 + Daunorubicin 25 mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1, 8, 15, 22; + Cyclophosphamid 650 mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 29; + Cytarabine 75 mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 31-34, 38-41; + Thioguanin 60 mg/m2 da, đường uống ngày 29-42. c. Điều trị duy trì – Phác đồ điều trị duy trí theo International ALL trial MRC UKALL E2993 Điều trị duy trí kéo dài trong 2,5 năm. + Vincristin 1,4 mg/m2 da/ngày, đường tĩnh mạch mỗi 3 tháng; + Methylprednisone 60 mg/m2 da/ngày, uống ngày 1-5 mỗi 3 tháng; + Mercaptopurine 75 mg/m2 da/ngày, uống hàng ngày; + Methotrexate 20 mg/m2 da, uống hàng tuần. d. Điều trị dự phòng thâm nhiễm thần kinh trung ương – Phác đồ dự phòng thâm nhiễm thần kinh trung ương theo ALL 05/93 + Methotrexate 15 mg tiêm tuỷ sống ngày 1; + Cytarabine 40 mg tiêm tuỷ sống ngày 1; + Dexamethason 4 mg tiêm tuỷ sống ngày 1. e. Hóa trị liệu liều cao/ phân liều Thường được sử dụng với ALL tái phát hoặc các thể ALL đáp ứng kém với hoá trị liệu liều tiêu chuẩn mature B-ALL, Burkit leukemia. Phác đồ thường dùng là Hyper- CVAD, bao gồm 6-8 đợt điều trị, không điều trị duy trì. Phác đồ Hyper – CVAD Phác đồ Hyper – CVAD bao gồm 6-8 đợt điều trị, chia thành 2 course A và B; điều trị xen kẽ. – Course A + Cyclophosphamid 300mg/m2 da truyền tĩnh mạch trong 3 giờ, mỗi 12 giờ, ngày 1,2, 3; + Methotrexate 12 mg, tiêm tủy sống ngày thứ 2; + Doxorubicin 50 mg/m2 da, tiêm tĩnh mạch ngày thứ 4; + Vincristine 2mg, tiêm tĩnh mạch ngày thứ 4 và ngày 11; + Dexamethasone 40 mg/ngày, tiêm tĩnh mạch hoặc uống từ ngày 1 đến ngày 4 và ngày 11 đến ngày 14; + Cytarabine 70 mg, tiêm tủy sống ngày thứ 7. – Course B + Methotrexate da, truyền tĩnh mạch trong vòng 24 giờ ngày thứ nhất kèm theo dự phòng biến chứng bằng folinic acid; + Cytarabin da, truyền tĩnh mạch trong 2 giờ, mỗi 12 giờ, vào ngày 2 và 3. Điều trị hỗ trợ – Chống thiếu máu, xuất huyết bằng các chế phẩm máu. – Dự phòng và điều trị nhiễm trùng bằng kháng sinh và yếu tố kích thích sinh máu. – Phòng ngừa hội chứng tiêu khối u bằng allopurinol, truyền dịch, lợi niệu, kiềm hoá nước tiểu. – Gạn bạch cầu khi số lượng bạch cầu quá cao trên 100 x 109/L. Theo dõi đáp ứng điều trị – Tiêu chuẩn lui bệnh về huyết học Bằng xét nghiệm tủy đồ 4 tuần sau khi kết thúc điều trị theo tiêu chuẩn của Viện Ung thư quốc gia Hoa Kỳ 1990 + Lui bệnh hoàn toàn Lâm sàng ổn định, số lượng bạch cầu trung tính > 1,5G/L, Hematocrit > 0,3 l/l, số lượng tiểu cầu > 100G/L, không còn tế bào blast ở máu ngoại vi, tỷ lệ tế bào blast trong tủy xương 20%. – Phát hiện tồn dư tối thiểu của bệnh kỹ thuật đếm tế bào dòng chảy đa màu ngưỡng phát hiện < 1 x 10-4., kỹ thuật PCR định lượng ngưỡng phát hiện < 1 x 10-5/6. TÀI LIỆU THAM KHẢO Kantarjian H et al. Long-term follow-up results of hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and dexamethasone Hyper-CVAD, a dose-intensive regimen, in adult acute lymphocytic leukemie. Cancer 2004; 1012788. Powell BL et al. Effect of consolidation with arsenic trioxide As2O3 on event-free survival EFS and overall survival OS among patients with newly diagnosed acute promyelocytic leukemia APL North American Intergroup Protocol C9710. 2007 ASCO annual meeting. Abstract 2. Rowe JM et al. ECOG, MRC/NCRI Adult leukemia working party. Induction therapy for adults with acute lymphoblastic leukemia result of more than 1500 patients from the International ALL trial MRC UKALL XII/ECOG E2993. Blood 2005; 1063760. Thomas DA et al. Chemoimmunotherapy with hyper-CVAD plus rituximab for the treatment of adult Burkitt and Burkitt’s-type lymphoma or acute lymphoblastic leukemia. Cancer 2006; 1061569. Vardiman JW, et al. The 2008 revision of the World Health Organization WHO classification of myeloid neoplasms and acute leukemia rationale and important changes. Blood 2009; 1145 937-951.

bệnh lơ xê mi